抗微管药物的最新研究进展

美国创力微管研究中心

    3　讨论

    本研究结果表明，青霉No.68菌株可产生作用于微管的活性物质，且其作用效果为抑制微管聚合。

    对No.68菌株进行了菌种的分类鉴定，将其归为Penicillium citrinum(桔青霉)，命名为Penicillium citrinum No.68。目前，国内外尚未有Penicillium citrinum可产生作用于微管的活性物质的报道(表1)［8］。

  致谢：菌株鉴定由中国科学院北京微生物研究所协助完成。
  基金项目：自然科学基金资助项目(39570019)。
  作者简介：张克：女，生于1975年，硕士。
  张克（中国医学科院　中国协和医科大学　医药生物技术研究所，北京100050）
  张月琴（中国医学科院　中国协和医科大学　医药生物技术研究所，北京100050）
  魏玉珍（中国医学科院　中国协和医科大学　医药生物技术研究所，北京100050）
  司书毅（中国医学科院　中国协和医科大学　医药生物技术研究所，北京100050）
  李毅（中国医学科院　中国协和医科大学　医药生物技术研究所，北京　100050）
  甄永苏（中国医学科院　中国协和医科大学　医药生物技术研究所，北京　100050）

参考文献
    ［1］ Stierle A, Strobel G, Stierle D. Taxol and taxane production by Taxomyces andreanae, an endophytic fungus of Pacific yew ［J］. Science，1993；260(5105)：214
    ［2］ Smith C D, Zhang X, Moberry S L, et al. Cryptophycin: a new antimicrotubule agent active against drug-resistant cells ［J］. Cancer Res，1994；54(14)：3779
    ［3］ Aizu-Yokota E, Susaki A, Sato Y. Natural estrogens induce modulation of microtubules in Chinese Hamster V79 cells in culture ［J］. Cancer Res，1995；55：1863
    ［4］ Shelanski M L, Gaskin F, Cantor C R. Microtubule assembly in the absence of added nucleotides ［J］. Proc Natl Acad Sci USA，1973；70：765
    ［5］ Hamel E, Campo A A, Lowe M C, et al. Interactions of taxol, microtubule-associated proteins, and guanine nucleotides in tubulin polymerization ［J］. J Biol Chem，1981；256(22)：11887
    ［6］ Bollag D M, McQueney P A, Zhu J, et al. Epothilones, a new clsass of microtubule-stabilizing agents with a taxol-like mechanism of action ［J］. Cancer Res，1995；55：2325
    ［7］ Takahashi M, Iwasaki S, Kobayashi H, et al. Rhizoxin binding to tubulin at the maytansine-binding site ［J］. Biochim Biophys Acta，1987；926：215
    ［8］ 张克，张月琴. 微生物来源的作用于微管的活性物质及其筛选模型的研究［J］. 国外医药抗生素分网册，1998；19(4)：269

以微管为靶点的抗肿瘤药物的研究进展

作者：吴慧 卿晨 来源：中华实用医药杂志

    摘要： 自从紫杉醇发现以来，以微管作为抗肿瘤药物筛选的靶点日益受到重视。由于目前现有的抗微管药物存在的缺陷，导致新的化合物的不断发现。 微管（microtubule）是真核细胞于增殖周期或发育的某个时相中存在于细胞内的一种蛋白质聚合体，是构成细胞网架的主要成分。微管有聚合和解聚的动力学特性，在保持细胞形态、细胞的分...

    全文:

    自从紫杉醇发现以来，以微管作为抗肿瘤药物筛选的靶点日益受到重视。由于目前现有的抗微管药物存在的缺陷，导致新的化合物的不断发现。

    微管（microtubule）是真核细胞于增殖周期或发育的某个时相中存在于细胞内的一种蛋白质聚合体，是构成细胞网架的主要成分。微管有聚合和解聚的动力学特性，在保持细胞形态、细胞的分裂增殖、细胞器的组成与运输及信号物质的传导方面发挥重要作用。以微管为靶点的抗肿瘤药就是利用其动力学特性，或促进其解聚或抑制其聚合，从而达到直接影响细胞的有丝分裂，并影响细胞的诸多正常生理功能，使细胞分裂停止于M期。本文简要综述近年来以微管蛋白为靶点的抗肿瘤药物的研究进展。

   1 目前已经开发出的以微管为靶点的抗肿瘤药物

    当前临床上常用的以微管为靶点的抗肿瘤药分为抑制微管蛋白聚合的药物和抑制微管蛋白解聚的药物。

    1.1 抑制微管蛋白聚合的药物

    1.1.1 在微管蛋白上有一个结合位点的药物 包括秋水仙碱类（秋水仙碱，秋水仙酰胺）和鬼臼毒素类药物鬼臼噻吩苷（鬼臼甲叉苷，Teniposide，替尼泊苷，VM-26，vumon，威猛），鬼臼乙叉苷（Etoposid，依托泊苷，足叶乙苷，VP-16，VP-16-213）。鬼臼毒素类药物虽能与微管蛋白结合，抑制微管蛋白聚合，但其主要作用是抑制DNA拓扑异构酶Ⅱ的DNA断裂后重新连接反应，阻制细胞周期于G 2 期。目前已被列入拓扑异构酶Ⅱ抑制剂。

    1.1.2 在微管蛋白上有2个结合位点的药物长春花生物碱类（长春花碱，长春新碱，长春花碱酰胺，去甲长春花碱）和美登素。

    1.2 抑制微管蛋白解聚的药物 包括紫杉类药物有紫杉醇（Taxol）和多西紫杉醇（Docetaxel）。是目前惟一发现并应用于临床的促进微管聚合、抑制微管解聚的药物 ［1］? 。

    2 微生物来源的抗肿瘤药

    2.1 天然抗癌产物Epothilones Epothilones（埃波休隆）是Daniel M.Bollag等 ［2］? 为了寻求具有微管蛋白活性的化合物而对许多植物，水生生物，昆虫与许多发酵提取物进行筛选研究时，从Sorangium cellulosum（纤维素堆囊菌）菌株SMP44的发酵提取物中发现的具有促进GTP依赖性微管蛋白聚合成微管的有效活性的物质。

    与紫杉醇比较，Epothilones是一类结构新颖的化合物，而其结构更简单，生物学活性与紫杉醇相类似，并且它还对某些多药抗药性细胞系具有强细胞毒性，其离体抑制的效果比紫杉醇强2000～5000倍 ［2］? 。比起紫杉醇，是一种更不易受p-糖蛋白作用的物质 ［3］? 。在过去的几年里已证实堆囊属粘菌还产生着丰富的具有生物活性的次生代谢物如ambruticins，spirangicn，soraphens，tartrolons，chivosazol A，ratˉjadon，jerangolids，Disorazo A1 ［4］? 。鉴于紫杉醇来源困难及副作用多等缺点，Epothilones是一种可替代紫杉醇的，结构新颖，可能疗效更强更广谱的天然抗癌候选药物 ［5］? 。

    2.2 cryptophycin（CP） CP的最初开发是作为抗真菌药的，是Schwartz等 ［6］? 从蓝藻的培养物中提取获得的，后来又从其他的菌种中分离得到同样结构的化合物。CP是一个脂溶性化合物，结构复杂，但现在已经能够用化学方法全合成。研究发现，CP能抑制L1210淋巴细胞的增殖，还能抑制有丝分裂期细胞比例的增加，与长春花碱比较，生物活性更强。以纯微管蛋白为研究对象发现，相对于秋水仙碱，0.5μmol/L的秋水仙碱对微管装配抑制50%，而此浓度的CP对微管的聚合呈现完全抑制。还发现CP能抑制微管聚合，抑制纯微管蛋白装配成微管 ［7］? 。而且CP是p-糖蛋白的不适应底物，对多种耐药肿瘤细胞具有显著的细胞毒作用。CP的作用机制很复杂，能抑制纯微管蛋白组装成微管，能防止微管蛋白变性，还能阻止［ 3 H］长春花碱与微管蛋白的结合，以及抑制微管蛋白对［γ- 12? p］GTP的水解，表明CP直接作用于微管蛋白。其与微管蛋白作用时，细胞内不存在其他的调节蛋白起介导作用。在微管蛋白上除了有长春花碱结合位点（V位点）以外，还有一个秋水仙碱结合位点。实验表明CP并不影响秋水仙碱与C位点的结合，CP对V位点的结合域的作用有高度专一性 ［8］? 。还认为CP能与靶部位发生共价结合，这种共价结合有可能是通过CP的环氧基部分对靶部位进行烷基化而实现的［8］? 。

    CP作用位点独特，对靶位有高度专一性，并对多重耐药肿瘤有显著的细胞毒作用，不易产生耐药，这些特点足以使CP具备优良抗癌药的开发潜力。

    2.3 Discodermolide（DC） Discodermolide是1990年从海绵动物

    Discodermia dissoluta中分离得到的多羟基内酯化合物，是紫杉醇与微管蛋白结合的竞争性抑制剂 ［9］? 。DC已用于临床一期试验。

    Honore ［10］? 等发现DC（7-166nm）能明显抑制微管的动态不稳定性。在IC 50? （7nm，72h）时，所有的动力减少到23%;在最大抑制（83nm，20h）浓度下，大部分的微管失去活性，无分裂后期出现，所有的纺锤体功能失常。剩余的有动力的微管的动力性减少到62%。这说明DC抑制肿瘤生长和有丝分裂的主要机制是抑制微管动力学。相比较于Paˉclitaxel来说，其可能结合位点不同及对微管蛋白构造的改变不同。而且对耐Paclitaxel的细胞有作用。已有大量的数据显示DC在抗人肿瘤方面的作用，是一个值得开发的药物 ［4］? 。

    2.4 Laulimalide Laulimalide是1999年Mooberry等从海绵Cacospongia mycofijiensis，Fasciospongia rimosa和Hyattella sp中发现的具有促进微管稳

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